由乔治敦隆巴迪综合癌症中心的研究人员领导的一个研究小组发现，在人类乳腺癌的动物模型中，抑制一种蛋白质可以恢复对他莫昔芬的敏感性，他莫昔芬是一种常用的治疗某些乳腺癌的药物。

　　研究人员表示，发表在该杂志上的研究结果还表明，以葡萄糖调节蛋白78 (GRP78)为靶点，对乳腺癌细胞产生毒性应激，因此可能是一种有效的治疗选择，适用于所有形式的内分泌抵抗性乳腺癌，甚至可能适用于其他癌症亚型。

　　“我们相信，沉默GRP78的策略将与临床中使用的所有其他内分泌疗法一起工作，并且可能对其他类型的乳腺癌和其他癌症起作用，”该研究的高级研究员，乔治城大学医学中心肿瘤学教授兼研究主任罗伯特克拉克博士说。

　　“我们发现沉默GRP78不能让乳腺癌细胞有效地利用它们的线粒体——它们的发电厂——而这本身就会导致细胞死亡。然而，将他莫昔芬添加到GRP78抑制剂中，对最常见的乳腺癌形式提供了超有效、致命的双重打击，”克拉克说。

　　他补充说，这项研究可能为乳腺癌研究提供“一个非常有希望的进展”，以了解耐药癌症。大约70%的乳腺癌是雌激素受体阳性(ER+)，这意味着它们依赖雌激素生长。在许多这类癌症中，治疗包括阻止雌激素到达癌细胞。然而，大约50%的治疗过的肿瘤对激素阻断治疗产生了耐药性。

　　GRP78抑制剂已经被开发出来，并正在其他疾病的临床前研究中进行测试，但在这项研究中，乔治敦大学的研究人员创造了他们自己的GRP78抑制剂。

　　乔治城大学的研究人员长期以来一直在研究GRP78在雌激素受体阳性乳腺癌中的作用。2012年，他们首次报道，GRP78可以调节对他莫昔芬和另一种内分泌疗法氟维司汀(fulvestrant)的耐药性，并且可以在实验室中控制乳腺癌细胞的死亡。

　　在这项研究中，他们研究了GRP78在乳腺癌活体模型-植入人ER+乳腺肿瘤的小鼠中的细胞机制。

　　研究人员发现GRP78还起着另一个关键作用——调节细胞的脂质代谢。该研究的首席研究员凯瑟琳·洛里·库克博士(Katherine Loree Cook)说，随着GRP78水平的增加，癌细胞中的线粒体会增加脂肪的燃烧，以提供能量和新的生长。她在克拉克实验室做这项研究时是博士后，现在是维克森林大学的助理教授。

　　但是，当他们的药物抑制GRP78蛋白的产生时，癌细胞内的多不饱和脂肪酸(PUFAs)水平增加，因为脂肪没有在线粒体内燃烧。

　　细胞内PUFAs的积累会产生针对癌细胞的免疫反应。

　　“因此，抑制GRP78不仅会降低细胞产生能量的能力，还会抑制免疫细胞的招募，而免疫细胞的任务是吞噬癌细胞，”库克说。

　　最后，研究小组观察到，使用GRP78抑制剂和他莫昔芬“增强了他莫昔芬对已经对药物敏感的肿瘤的有效性，”库克说。

　　克拉克说，治疗乳腺癌的药物也可能产生同样的效果，这些药物不是由雌激素驱动的，也可以治疗其他类型的肿瘤。研究发现，GRP78过表达促进了对几种癌症化疗的耐药性，这些化疗用于乳腺癌和其他肿瘤。因此，抑制GRP78可能对治疗其他类型的化疗耐药肿瘤有益，”Clarke说。

　　他补充说，在进入人体研究之前，研究小组正在其他动物模型中研究这种方法。