研究人员通过研究脑细胞中的环状rna (circRNAs)，对神经系统疾病有了新的认识。布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)是麻省总医院布莱根医疗保健系统的创始成员之一，该医院的研究人员进行了一项新研究，发现了11,000多个不同的RNA环，这些RNA环表征了与帕金森病和阿尔茨海默病有关的脑细胞。他们的研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

　　“环状RNA长期以来一直被视为垃圾，但我们相信它在人类脑细胞和突触的编程中发挥着重要作用，”通讯作者Clemens Scherzer博士说，他是布莱根神经内科和美国帕金森病协会高级帕金森研究中心的医学博士。“我们发现这些环状rna是由脑细胞大量产生的，包括那些与帕金森病和阿尔茨海默病有关的细胞。”

　　Scherzer和他的同事用激光从190个冷冻的死后人脑样本中捕获神经元，其中包括一些用于比较的非神经元细胞。然后，他们使用超深的总RNA测序来研究在这两种细胞类型的环状RNA中发现的遗传密码的确切序列。

　　他们发现，61%的突触环状rna与脑部疾病有关。值得注意的是，他们在多巴胺和锥体神经元这两种功能强大的脑细胞中发现了4834种细胞类型特异性环状rna。多巴胺神经元控制运动、情绪和动机，而锥体神经元在记忆和语言中起着重要作用。

　　“令人惊讶的是，由这些基因位置产生的环状rna而不是线性rna定义了神经元的身份，”该研究的第一作者、布里格姆大学神经病学和基因组学与生物信息学中心助理教授董贤军博士说。“circRNA多样性提供了精细调整的细胞类型特异性信息，而这些信息不能由来自同一基因的相应线性rna来解释。”

　　这些多巴胺和锥体神经元的退化在神经系统疾病的发展中起着关键作用。当研究人员进一步研究这种联系时，他们发现大量的帕金森氏症和阿尔茨海默氏症基因产生环状RNA。例如，一种由帕金森病基因DNAJC6产生的环状rna的表达在易感多巴胺神经元中甚至在症状出现之前就减少了。

　　“自然产生的环状rna有潜力作为与疾病早期前驱阶段有关的特定脑细胞的生物标志物，”Scherzer说。环状rna不容易被分解，这使它们成为报告者和提供治疗的强大工具。它们可以被合成重写，并作为未来的数字RNA药物加以利用。”

　　研究小组发现，与不同疾病相关的基因在特定的细胞类型中产生环状rna。例如，成瘾相关基因在多巴胺神经元中产生环状rna，在锥体神经元中产生自闭症相关基因，在非神经元细胞中产生癌症相关基因。

　　当前研究的局限性包括对这种复杂的RNA机制如何指定神经元和突触身份的不完全理解。未来的研究可以调查这些环状rna的产生和功能，并调查控制其行为的其他遗传调控因子。

　　尽管如此，目前的研究结果提供了迄今为止对人类脑细胞中环状RNA最全面的分析，并表明它们可以用于RNA诊断和用于治疗神经系统疾病的药物。

　　“环状rna的发现改变了我们对神经退行性疾病背后分子机制的理解，”董说。“环状RNA比线性RNA更持久，有望成为RNA疗法和RNA生物标志物。”

　　披露:Scherzer曾担任赛诺菲(Sanofi)、伯格健康(Berg Health)、辉瑞(Pfizer)、百健(Biogen)等公司的顾问、科学合作者或科学顾问委员会成员，并获得了美国国立卫生研究院(NIH)、美国国防部、美国帕金森病协会(APDA)、帕金森病科学联合(ASAP)和迈克尔·j·福克斯基金会(Michael J. Fox Foundation)的资助。Dong获得了NIH, APDA和ASAP的资助。

　　资助:本研究部分由美国帕金森病协会、美国国立卫生研究院和美国国防部资助，ASAP基金会也提供了额外的资助。

　　论文引用:Dong X et al.。“人类大脑中的环状rna是为神经元身份和神经精神疾病量身定制的。”自然通讯。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40348 - 0

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